(2011年版)慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,以下简称COPD)是常见的呼吸系统疾病,严重危害患者的身心健康。对COPD患者进行规范化诊疗,可阻抑病情发展,延缓急性加重,改善生活质量,降低致残率和病死率,减轻疾病负担。一、定义COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆、呈进行性发展,与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏,但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。肺功能检查对明确是否存在气流受限有重要意义。在吸入支气管舒张剂后,如果一秒钟用力呼气容积占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC%)病史与40岁以上成人气流受限相关。5.社会经济状况:COPD发病与社会经济状况相关。这可能与低社会经济阶层存在室内、室外空气污染暴露,居住环境拥挤,营养不良等状况有关。三、发病机制烟草烟雾等慢性刺激物作用于肺部,使肺部出现异常炎症反应。COPD可累及气道、肺实质和肺血管,表现为出现以中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞浸润为主的慢性炎症反应。这些细胞释放炎症介质与气道和肺实质的结构细胞相互作用,进而促使T淋巴细胞(尤其是CD+8)和中性粒细胞及嗜酸性粒细胞在肺组织聚集,释放白三烯B4(LTB4)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等多种介质,引起肺结构的破坏。氧化、抗氧化失衡和蛋白酶、抗蛋白酶失衡以及自主神经系统功能紊乱,胆碱能神经张力增高等进一步加重COPD肺部炎症和气流受限。遗传易患性在发病中起一定作用。四、病理COPD累及中央气道、外周气道、肺实质和肺血管。中央气道(气管、支气管以及内径大于2-4mm的细支气管)表层上皮炎症细胞浸润,粘液分泌腺增大和杯状细胞增多使粘液分泌增加。在外周气道(内径小于2mm的小支气管和细支气管)内,慢性炎症导致气道壁损伤和修复过程反复发生。修复过程中发生气道壁结构重构,胶原含量增加及瘢痕组织形成,这些改变造成气道狭窄,引起固定性气道阻塞。COPD肺实质受累表现为小叶中央型肺气肿,累及呼吸性细支气管,出现管腔扩张和破坏。病情较轻时病变部位常发生于肺的上部区域,当病情进展后,可累及全肺,伴有肺毛细血管床的破坏。COPD肺血管的改变以血管壁的增厚为特征,早期即可出现。表现为内膜增厚,平滑肌增生和血管壁炎症细胞浸润。晚期继发肺心病时,可出现多发性肺细小动脉原位血栓形成。COPD急性加重期易合并深静脉血栓形成及肺血栓栓塞症。五、病理生理COPD的病理生理学改变包括气道和肺实质慢性炎症所致粘液分泌增多、纤毛功能失调、气流受限、过度充气、气体交换异常、肺动脉高压和肺心病及全身不良反应。粘液分泌增多和纤毛功能失调导致慢性咳嗽及咳痰。小气道炎症、纤维化和管腔分泌物增加引起FEV1、FEV1/FVC降低。小气道阻塞后出现气体陷闭,可导致肺泡过度充气。过度充气使功能残气量增加和吸气容积下降,引起呼吸困难和运动能力受限。目前认为,过度充气在疾病早期即可出现,是引起活动后气短的主要原因。随着疾病进展,气道阻塞、肺实质和肺血管床的破坏加重,使肺通气和气体交换能力进一步下降,导致低氧血症及高碳酸血症。长期慢性缺氧可引起肺血管广泛收缩和肺动脉高压。肺血管内膜增生,发生纤维化和闭塞造成肺循环重构。COPD后期出现肺动脉高压,进而发生慢性肺原性心脏病及右心功能不全。COPD的炎症反应不仅局限于肺部,亦产生全身不良效应。患者发生骨质疏松、抑郁、慢性贫血及心血管疾病的风险增加。COPD全身不良效应具有重要的临床意义,会影响患者的生活质量和预后。六、临床表现(一)症状。1.慢性咳嗽:常为首发症状。初为间断性咳嗽,早晨较重,以后早晚或整日均可有咳嗽,夜间咳嗽常不显著。少数患者无咳嗽症状,但肺功能显示明显气流受限。2.咳痰:咳少量粘液性痰,清晨较多。合并感染时痰量增多,可有脓性痰。少数患者咳嗽不伴咳痰。3.气短或呼吸困难:是COPD的典型表现。早期仅于活动后出现,后逐渐加重,严重时日常活动甚至休息时也感气短。4.喘息:部分患者,特别是重度患者可出现喘息症状。5.全身性症状:体重下降、食欲减退、外周肌肉萎缩和功能障碍、精神抑郁和(或)焦虑等。(二)体征。COPD早期体征不明显。随着疾病进展可出现以下体征:1.一般情况:粘膜及皮肤紫绀,严重时呈前倾坐位,球结膜水肿,颈静脉充盈或怒张。2.呼吸系统:呼吸浅快,辅助呼吸肌参与呼吸运动,严重时可呈胸腹矛盾呼吸;桶状胸,胸廓前后径增大,肋间隙增宽,剑突下胸骨下角增宽;双侧语颤减弱;肺叩诊可呈过清音,肺肝界下移;两肺呼吸音减低,呼气相延长,有时可闻干性啰音和(或)湿性啰音。3.心脏:可见剑突下心尖搏动;心脏浊音界缩小;心音遥远,剑突部心音较清晰响亮,出现肺动脉高压和肺心病时P2>A2,三尖瓣区可闻收缩期杂音。4.腹部:肝界下移,右心功能不全时肝颈反流征阳性,出现腹水移动性浊音阳性。5.其他:长期低氧病例可见杵状指/趾,高碳酸血症或右心衰竭病例可出现双下肢可凹性水肿。(三)肺功能检查。肺功能检查,尤其是通气功能检查对COPD诊断及病情严重程度分级评估具有重要意义。1.第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)是评价气流受限的一项敏感指标。第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%预计值)常用于COPD病情严重程度的分级评估,其变异性小,易于操作。吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC、肺间质纤维化等)鉴别有重要意义。2.胸部CT检查:高分辨CT(HRCT)对辨别小叶中心型或全小叶型肺气肿及确定肺大疱的大小和数量,有很高的敏感性和特异性,有助于COPD的表型分析,对判断肺大疱切除或外科减容手术的指征有重要价值,对COPD与其他疾病的鉴别诊断有较大帮助。(五)血气分析检查。可据以诊断低氧血症、高碳酸血症、酸碱平衡失调、呼吸衰竭及其类型。(六)其他实验室检查。血红蛋白、红细胞计数和红细胞压积可增高。合并细菌感染时白细胞可升高,中性粒细胞百分比增加。痰涂片及痰培养可帮助诊断细菌、真菌、病毒及其他非典型病原微生物感染;血液病原微生物核酸及抗体检查、血培养可有阳性发现;病原培养阳性行药物敏感试验有助于合理选择抗感染药物。可行其他有助于病理生理判断和合并症诊断的相关检查。七、诊断根据吸烟等发病危险因素、临床症状、体征及肺功能检查等综合分析确定。不完全可逆的气流受限是COPD诊断的必备条件。吸入支气管舒张药后FEV1/FVC
中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病分会2010年12月10日为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。一、病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2, 3]。HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。二、 流行病学HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射***等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。三、自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] 。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。四、预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射***者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。(四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数
作者:蔡晧东 干扰素治疗乙肝和丙肝已有20多年历史了,但由于疗效和不良反应限制了它的应用。如能掌握时机、巧用干扰素,不仅可以减少治疗费用,克服不良反应,还有可能提高疗效,以期达到满意的效果。避开影响因素,排除临床禁忌影响干扰素对乙型肝炎治疗效果的因素很多。一般认为,治疗前转氨酶异常、HBV DNA<2×108拷贝/毫升、女性、病程短、非母婴传播、肝脏纤维化程度轻、对治疗的依从性好,以及没有合并丙型、丁型肝炎或艾滋病感染的慢性乙肝病人,干扰素常可取得较好的疗效。其中治疗前HBV DNA和转氨酶水平及患者的性别是预测疗效的主要因素。另外,治疗早期(12周时)疗效较好的病人一般效果较好。在以上因素中,尽管年龄、性别、感染方式、病毒水平和病毒基因型等因素是无法改变的,但有一些因素是可以人为改善的。我们可以采取尽早治疗、不饮酒、加强治疗的依从性、预防重叠感染其他病毒和脂肪肝等积极措施改善肝炎的预后。另外,在治疗前还应注意排除妊娠,严重抑郁症,癫痫,失代偿期肝硬化,未经控制的自身免疫性疾病、甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、糖尿病、高血压和心脏病,严重粒细胞和血小板减少,器官移植者急性期等干扰素的禁忌症,再决定是否治疗。小量购买别囤药,边治边看走着瞧在干扰素治疗过程中,有两种情况需要停药:一种是严重不良反应或病人不能耐受,另一种是没有疗效。通常,在治疗的初期可能有轻、中度发热、关节痛等,这是正常的反应,一般注射几次后会自行消失,仅少数人因持续发热或不能耐受而停药。长期应用时常见不良反应有:暂时性脱发、骨髓抑制(白细胞和血小板减少)、精神异常(抑郁、妄想症、重度焦虑等)、甲状腺疾病和自身免疫性疾病。少见不良反应有:肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等。发生上述反应时,应停止治疗。尽管干扰素有许多不良反应,但多数患者都能耐受,只有少数因不良反应而停药。一般来说,如在治疗12周时,转氨酶仍不能恢复正常,HCV RNA仍阳性或HBV DNA不下降,达到满意疗效的机会很小,这时也应考虑终止治疗、增加剂量或联合用药。在治疗过程中要定期到医院检查,观察肝功能、肝炎病毒复制指标的变化和不良反应的程度,边治边看,请医生根据检查的情况决定疗程和剂量。因此,建议使用干扰素治疗的病人小量购买,千万不要图便宜大量批发。先购买1周的药量,可先从300万单位的剂量用起,如发热症状轻,可以耐受或很快消失,再按月购买。这样,一旦需要停药或更改剂量,也可避免一定的经济损失。增加剂量延疗程,选择剂型找“帮手”干扰素的疗效与剂量、疗程有密切关系。剂量越大,疗程越长,其疗效越佳。普通干扰素每日500万单位疗效明显优于300万单位;坚持治疗48周,停药后复发率明显低于治疗24周的患者。因此,只要病人可以耐受,经济能力许可,可选用500万单位的干扰素,疗程延长至1年。选择一种适当的干扰素剂型可提高其疗效,减少不良反应。干扰素有许多亚型,主要分为α、β和γ三大类型,由于以往的研究发现,干扰素β进入血液中稳定性差、易被灭活,干扰素γ疗效不如α和β,因此目前临床上用于治疗病毒性肝炎的干扰素主要是干扰素α-2b、干扰素α-1b和干扰素α-2a。这三种干扰素的效果基本相似,但中国人的白细胞经病毒刺激后诱生的干扰素中最主要亚型是α-1b,其次是干扰素α-2(包括2b、2a)。因此从理论上讲,干扰素α- 1b更接近中国人的自然状况,使用干扰素治疗后不良反应较少,且产生干扰素抗体的几率也更小。另外,还有两种更新的干扰素剂型。一种是复合干扰素。它是采用生物工程DNA技术把十多种干扰素α亚型的蛋白结构中每一位点最常见的氨基酸序列排列成一复合序列而产生,故名复合干扰素。这种干扰素剂型的体外抗病毒活性是普通干扰素的5~10倍。另一种是长效干扰素。它是将干扰素α与聚乙二醇分子连接起来,使聚乙二醇分子在干扰素分子外面形成一个分子屏障,降低了干扰素的免疫原性,保护了它进入体内后免受酶的分解,半衰期延长至40~100小时(普通干扰素半衰期仅为4小时),因此可以每周1次给药,故称之为长效干扰素。这种干扰素剂型可保持血液中有较稳定的高浓度干扰素水平,提高了疗效,同时也减少了病人的注射次数,从而提高了病人的依从性和生活质量。治疗丙型肝炎时,利巴韦林(病毒唑)是干扰素的好“帮手”,可使干扰素了疗效提高1倍以上。因此,难治性和复发性丙型肝炎可采用利巴韦林与干扰素联合,以提高疗效。但需注意的是,利巴韦林的主要不良反应为溶血性贫血,使血红蛋白降低10%~20%,约有10%~15%的患者因溶血反应需减少剂量或停药,还可致白细胞下降、胃肠道不适或肝功能异常等,患者在治疗时应定期在医生进行相关的检查,避免严重不良反应发生。但干扰素和其他抗病毒药物联合治疗慢性乙肝的疗效,尚须进一步的临床试验证实。午后注射早卧床,注射部位勤更换还有最后两个使用干扰素治疗的小窍门。在开始治疗的几天里,多数病人会出现发热、关节酸痛等流感样症状。如果上午注射,整整一天都会不舒服。建议把注射的时间改成下午或晚上,治疗后早些卧床休息。这样,注射后如果出现发热等不适,正好是休息时间,不但有利于恢复,而且还不影响白天的工作和学习。由于干扰素的疗程较长,需要1年以上的注射时间,常有报道引起注射部位的硬结、溃疡,严重的可发生脓肿和自身免疫性皮肤肌肉病变。为了减少这类情况的发生,建议经常更换注射部位,可选择臂部、臀部和腿部肌内注射,不要总在一两个部位上注射。出现硬结后可用热敷、理疗等办法治疗,严重者应到医院请医生处理。了解以上知识,巧用干扰素,提高其抗乙肝和丙肝病毒的疗效,减少不良反应,才会给肝炎病人带来真正的福音。
支气管哮喘防治指南2009-04-28 22:32支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案),中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 支气管哮喘(简称哮喘)是常见的慢性呼吸道疾病之一,近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。许多研究表明规范化的诊断和治疗,特别是长期管理对提高哮喘的控制水平,改善患者生命质量有重要作用。本"指南"是在我国2003年修订的"支气管哮喘防治指南"的基础上,参照2006年版全球哮喘防治创议(GINA),结合近年来国内外循证医学研究的结果重新修订,为我国的哮喘防治工作提供指导性文件。 一、定义 哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分(cellular elements)参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性,通常出现广泛多变的可逆性气流受限,并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间和(或)清晨发作、加剧,多数患者可自行缓解或经治疗缓解。 哮喘发病的危险因素包括宿主因素(遗传因素)和环境因素两个方面。 二、诊断 (一)诊断标准 1、反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽,多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性,以呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长。 3、上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。 4、除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。 5、临床表现不典型者(如无明显喘息或体征),应至少具备以下1项试验阳性:(1)支气管激发试验或运动激发试验阳性;(2)支气管舒张试验阳性FEV1增加≥12%,且FEV1增加绝对值≥200ml;(3)呼气流量峰值(PEF)日内(或2周)变异率≥20 %。 符合1~4条或4、5条者,可以诊断为哮喘。 (二)分期 根据临床表现哮喘可分为急性发作期(acute exacerbation)、慢性持续期(chronic persistent)和临床缓解期(clinical remission)。慢性持续期是指每周均不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、气急、胸闷、咳嗽等);临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失,肺功能恢复到急性发作前水平,并维持3个月以上。 (三)分级 1、病情严重程度的分级:主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断,在临床研究中更有其应用价值。 2、控制水平的分级:这种分级方法更容易被临床医师掌握,有助于指导临床治疗,以取得更好的哮喘控制。控制水平的分级。 3、哮喘急性发作时的分级:哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生,或原有症状急剧加重,常有呼吸困难,以呼气流量降低为其特征,常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其程度轻重不一,病情加重,可在数小时或数天内出现,偶尔可在数分钟内即危及生命,故应对病情作出正确评估,以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时病情严重程度的分级。 (四)相关诊断试验 肺功能测定有助于确诊哮喘,也是评估哮喘控制程度的重要依据之一。对于有哮喘症状但肺功能正常的患者,测定气道反应性和PEF日内变异率有助于确诊哮喘。痰液中嗜酸粒细胞或中性粒细胞计数可评估与哮喘相关的气道炎症。呼出气成分如NO分压(FeNO)也可作为哮喘时气道炎症的无创性标志物。痰液嗜酸粒细胞和FeNo检查有助于选择最佳哮喘治疗方案。可通过变应原皮试或血清特异性IgE测定证实哮喘患者的变态反应状态,以帮助了解导致个体哮喘发生和加重的危险因素,也可帮助确定特异性免疫治疗方案。 三、常用药物简介 治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物。(1)控制药物:是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制,其中包括吸入糖皮质激素(简称激素)全身用激素、白三烯调节剂、长效β2-受体激动剂(LABA,须与吸入激素联合应用)、缓释茶碱、色苷酸钠、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等;(2)缓解药物:是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状,其中包括速效吸入β2-受体激动剂、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β2-受体激动剂等。 (一)激素 激素是最有效的控制气道炎症的药物。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。,吸入为首选途径。 1、吸入给药:吸入激素的局部抗炎作用强;通过吸气过程给药,药物直接作用于呼吸道,所需剂量较小。通过消化道和呼吸道进入血液药物的大部分被肝脏灭活,因此全身性不良反应较少。研究结果证明吸入激素可以有效减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症,减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度,降低病死率。当使用不同的吸入装置时,可能产生不同的治疗效果。多数成人哮喘患者吸入小剂量激素即可较好的控制哮喘。过多增加吸入激素剂量对控制哮喘的获益较小而不良反应增加。由于吸烟可以降低激素的效果,故吸烟患者须戒烟并给予较高剂量的吸入激素。吸入激素的剂量与预防哮喘严重急性发作的作用之间有非常明确的关系,所以,严重哮喘患者长期大剂量吸入激素是有益的。吸入激素在口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时用清水含漱口咽部,选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。吸入激素的全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。已上市的吸入激素中丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反应较少。目前有证据表明成人哮喘患者每天吸入低至中剂量激素,不会出现明显的全身不良反应。长期高剂量吸入激素后可能出现的全身不良反应包括皮肤瘀斑、肾上腺功能抑制和骨密度降低等。已有研究证据表明吸入激素可能与白内障和青光眼的发生有关,但前瞻性研究没有证据表明与后囊下白内障的发生有明确关系。目前没有证据表明吸入激素可以增加肺部感染(包括肺结核)的发生率,因此伴有活动性肺结核的哮喘患者可以在抗结核治疗的同时给予吸入激素治疗。 气雾剂给药:临床上常用的吸入激素有4种,见表4。包括二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等。一般而言,使用干粉吸入装置比普通定量气雾剂方便,吸入下呼吸道的药物量较多。 溶液给药:布地奈德溶液经以压缩空气为动力的射流装置雾化吸入,对患者吸气配合的要求不高,起效较快,适用于轻中度哮喘急性发作时的治疗。 吸入激素是长期治疗哮喘的首选药物。国际上推荐的每天吸入激素剂量。我国哮喘患者所需吸入激素剂量比表4中推荐的剂量要小一些。 2、口服给药:适用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘吸入大剂量吸入激素联合治疗无效的患者和作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗。一般使用半衰期较短的激素(如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等)。对于激素依赖型哮喘,可采用每天或隔天清晨顿服给药的方式,以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好每天≤10 mg。长期口服激素可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄导致皮纹和瘀癍、肌无力。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者,全身给予激素治疗时应慎重并应密切随访。长期甚至短期全身使用激素的哮喘患者可感染致命的疱疹病毒应引起重视,尽量避免这些患者暴露于疱疹病毒是必要的。尽管全身使用激素不是一种经常使用的缓解哮喘症状的方法,但是对于严重的急性哮喘是需要的,因为它可以预防哮喘的恶化、减少因哮喘而急诊或住院的机会、预防早期复发、降低病死率。推荐剂量:泼尼松龙30~50mg/d,5~10d。具体使用要根据病情的严重程度,当症状缓解或其肺功能已经达到个人最佳值,可以考虑停药或减量。地塞米松因对垂体-肾上腺的抑制作用大,不推荐长期使用。 3、静脉给药:严重急性哮喘发作时,应经静脉及时给予琥珀酸氢化可的松(400~1000mg/d)或甲泼尼龙(80~160mg/d)。无激素依赖倾向者,可在短期(3~5d)内停药;有激素依赖倾向者应延长给药时间,控制哮喘症状后改为口服给药,并逐步减少激素用量。 (二)β2-受体激动剂 通过对气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2-受体的作用,舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等,缓解哮喘症状。此类药物较多,可分为短效(作用维持4~6h)和长效(维持12h)β2-受体激动剂。后者又可分为速效(数分钟起效)和缓慢起效(30min起效)2种,见表5。 1.短效β2-受体激动剂(简称SABA):常用的药物如沙丁胺醇(salbutamol)和特布他林(terbutalin)等。 吸入给药:可供吸入的短效β2-受体激动剂包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强,通常在数分钟内起效,疗效可维持数小时,是缓解轻至中度急性哮喘症状的首选药物,也可用于运动性哮喘。如每次吸入100~200μg沙丁胺醇或250~500μg特布他林,必要时每20min重复1次。1h后疗效不满意者应向医生咨询或去急诊。这类药物应按需间歇使用,不宜长期、单一使用,也不宜过量应用,否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等不良反应。压力型定量手控气雾剂(pMDI)和干粉吸入装置吸入短效β2-受体激动剂不适用于重度哮喘发作;其溶液(如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗及其复方制剂)经雾化泵吸入适用于轻至重度哮喘发作。 口服给药:如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片等,通常在服药后15~30min起效,疗效维持4~6h。如沙丁胺醇2~4mg,特布他林1.25~2.5mg,每天3次;丙卡特罗25~50μg,每天2次。使用虽较方便,但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8~12h,特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24h,可减少用药次数,适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。长期、单一应用β2-受体激动剂可造成细胞膜β2-受体的向下调节,表现为临床耐药现象,故应予避免。 注射给药:虽然平喘作用较为迅速,但因全身不良反应的发生率较高,国内较少使用。 贴剂给药:为透皮吸收剂型。现有产品有妥洛特罗(tulobuterol),分为0.5mg、1mg、2mg3种剂量。由于采用结晶储存系统来控制药物的释放,药物经过皮肤吸收,因此可以减轻全身不良反应,每天只需贴敷1次,效果可维持24h。对预防晨降有效,使用方法简单。 2.LABA:这类β2-受体激动剂的分子结构中具有较长的侧链,舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA有2种。沙美特罗(salmeterol):经气雾剂或碟剂装置给药,给药后30min起效,平喘作用维持12h以上。推荐剂量50μg,每天2次吸入。福莫特罗(formoterol):经吸入装置给药,给药后3~5min起效,平喘作用维持8~12h以上。平喘作用具有一定的剂量依赖性,推荐剂量4.5~9μg,每天2次吸入。吸入LABA适用于哮喘(尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘)的预防和治疗。福莫特罗因起效迅速,可按需用于哮喘急性发作时的治疗。 近年来推荐联合吸入激素和LABA治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用,可获得相当于(或优于)应用加倍剂量吸入激素时的疗效,并可增加患者的依从性、减少较大剂量吸入激素引起的不良反应,尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗。不推荐长期单独使用LABA,应该在医生指导下与吸入激素联合使用。 (三)白三烯调节剂 包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂。除吸入激素外,是惟一可单独应用的长效控制药,可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。目前在国内应用主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂,通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯受体的拮抗抑制肥大细胞和嗜酸粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用,产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和二氧化硫(SO2)诱发的支气管痉挛等作用,并具有一定程度的抗炎作用。本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如吸入激素,也不能取代激素。作为联合治疗中的一种药物,本品可减少中至重度哮喘患者每天吸入激素的剂量,并可提高吸入激素治疗的临床疗效,联用本品与吸入激素的疗效比联用吸入LABA与吸入激素的疗效稍差。但本品服用方便。尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。本品使用较为安全。虽然有文献报道接受这类药物治疗的患者可出现Churg-Strauss综合征,但其与白三烯调节剂的因果关系尚未肯定,可能与减少全身应用激素的剂量有关。5-脂氧化酶抑制剂齐留通可能引起肝脏损害,需监测肝功能。通常口服给药。白三烯受体拮抗剂扎鲁司特20mg,每天2次;孟鲁司特10mg,每天1次;异丁司特10mg,每天2次。 (四)茶碱 具有舒张支气管平滑肌作用,并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。有研究资料显示,低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。作为症状缓解药,尽管现在临床上在治疗重症哮喘时仍然静脉使用茶碱,但短效茶碱治疗哮喘发作或恶化还存在争议,因为它在舒张支气管,与足量使用的快速β2-受体激动剂对比,没有任何优势,但是它可能改善呼吸驱动力。不推荐已经长期服用缓释型茶碱的患者使用短效茶碱,除非该患者的血清中茶碱浓度较低或者可以进行血清茶碱浓度监测时。 口服给药:包括氨茶碱和控(缓)释型茶碱。用于轻至中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每天6~10mg/kg。口服控(缓)释型茶碱后昼夜血药浓度平稳,平喘作用可维持12~24h,尤适用于夜间哮喘症状的控制。联合应用茶碱、激素和抗胆碱药物具有协同作用。但本品与β2-受体激动剂联合应用时,易出现心率增快和心律失常,应慎用并适当减少剂量。 静脉给药:氨茶碱加入葡萄糖溶液中,缓慢静脉注射(注射速度不宜超过0.25mg?kg-1?min-1)或静脉滴注,适用于哮喘急性发作且近24h内未用过茶碱类药物的患者。负荷剂量为4~6mg/kg,维持剂量为0.6~0.8mg?kg-1?h-1。由于茶碱的"治疗窗"窄,以及茶碱代谢存在较大的个体差异,可引起心律失常、血压下降、甚至死亡,在有条件的情况下应监测其血药浓度,及时调整浓度和滴速。茶碱有效、安全的血药浓度范围应在6~15mg/L。影响茶碱代谢的因素较多,如发热性疾病、妊娠,抗结核治疗可以降低茶碱的血药浓度;而肝脏疾患、充血性心力衰竭以及合用甲氰咪胍或喹诺酮类、大环内酯类等药物均可影响茶碱代谢而使其排泄减慢,增加茶碱的毒性作用,应引起临床医师的重视,并酌情调整剂量。多索茶碱的作用与氨茶碱相同,但不良反应较轻。双羟丙茶碱的作用较弱,不良反应也较少。 (五)抗胆碱药物 吸入抗胆碱药物如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品(tiotropium bromide)等,可阻断节后迷走神经传出支,通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其舒张支气管的作用比β2-受体激动剂弱,起效也较慢,但长期应用不易产生耐药,对老年人的疗效不低于年轻人。 本品有气雾剂和雾化溶液两种剂型。经pMDI吸入溴化异丙托品气雾剂,常用剂量为20~40μg,每天3~4次;经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为50~125μg,每天3~4次。溴化泰乌托品系新近上市的长效抗胆碱药物,对M1和M3受体具有选择性抑制作用,仅需每天1次吸入给药。本品与β2-受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。本品对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜,但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。尽管溴化异丙托品被用在一些因不能耐受β2-受体激动剂的哮喘患者上,但是到目前为止尚没有证据表明它对哮喘长期管理方面有显著效果。 (六)抗IgE治疗 抗IgE单克隆抗体(omalizumab)可应用于血清IgE水平增高的哮喘患者。目前它主要用于经过吸入糖皮质激素和LABA联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者。目前在11~50岁的哮喘患者的治疗研究中尚没有发现抗IgE治疗有明显不良反应,但因该药临床使用的时间尚短,其远期疗效与安全性有待进一步观察。价格昂贵也使其临床应用受到限制。 (七)变应原特异性免疫疗法(SIT) 通过皮下给予常见吸入变应原提取液(如尘螨、猫毛、豚草等),可减轻哮喘症状和降低气道高反应性,适用于变应原明确但难以避免的哮喘患者。其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。变应原制备的标准化也有待加强。哮喘患者应用此疗法应严格在医师指导下进行。目前已试用舌下给药的变应原免疫疗法。SIT应该是在严格的环境隔离和药物干预无效(包括吸入激素)情况下考虑的治疗方法。现在没有研究比较其和药物干预的疗效差异。现在还没有证据支持使用复合变应原进行免疫治疗的价值。 (八)其他治疗哮喘药物 1.抗组胺药物:口服第二代抗组胺药物(H1受体拮抗剂)如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等具有抗变态反应作用,在哮喘治疗中的作用较弱。可用于伴有变应性鼻炎哮喘患者的治疗。这类药物的不良反应主要是嗜睡。阿司咪唑和特非那丁可引起严重的心血管不良反应,应谨慎使用。 2.其他口服抗变态反应药物:如曲尼司特(tranilast)、瑞吡司特(repirinast)等可应用于轻至中度哮喘的治疗。其主要不良反应是嗜睡。 3.可能减少口服糖皮质激素激素剂量的药物:包括口服免疫调节剂(甲氨蝶呤、环孢素、金制剂等)、某些大环内酯类抗生素和静脉应用免疫球蛋白等。其疗效尚待进一步研究。 4.中医中药:采用辨证施治,有助于慢性缓解期哮喘的治疗。有必要对临床疗效较为确切的中(成)药或方剂开展多中心随机双盲的临床研究。 四、治疗 哮喘是一种对患者及其家庭和社会都有明显影响的慢性疾病。气道炎症几乎是所有类型哮喘的共同特征,也是临床症状和气道高反应性的基础。气道炎症存在于哮喘的所有时段。虽然哮喘目前尚不能根治,但以抑制炎症为主的规范治疗能够控制哮喘临床症状。国际一项研究表明,经氟替卡松/沙美特罗固定剂量升级和维持治疗,哮喘控制率接近80%。尽管从患者和社会的角度来看,控制哮喘的花费似乎很高,而不正确的治疗哮喘其代价会更高。 (一)长期治疗方案的确定 哮喘的治疗应以患者的病情严重程度为基础,根据其控制水平类别选择适当的治疗方案。哮喘药物的选择既要考虑药物的疗效及其安全性,也要考虑患者的实际状况,如经济收入和当地的医疗资源等。要为每个初诊患者制定哮喘防治计划,定期随访、监测,改善患者的依从性,并根据患者病情变化及时修订治疗方案。哮喘患者长期治疗方案分为5级。 对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案,哮喘患者症状明显,应直接选择第3级治疗方案。从第2级到第5级的治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供选择。而在每一级中都应按需使用缓解药物,以迅速缓解哮喘症状。如果使用含有福莫特罗和布地奈德单一吸入装置进行联合治疗时,可作为控制和缓解药物应用。 如果使用该分级治疗方案不能够使哮喘得到控制,治疗方案应该升级直至达到哮喘控制为止。当哮喘控制并维持至少3个月后,治疗方案可考虑降级。建议减量方案:(1)单独使用中至高剂量吸入激素的患者,将吸入激素剂量减少50%;(2)单独使用低剂量激素的患者,可改为每日1次用药;(3)联合吸入激素和LABA的患者,将吸入激素剂量减少约50%,仍继续使用LABA联合治疗。当达到低剂量联合治疗时,可选择改为每日1次联合用药或停用LABA,单用吸入激素治疗。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年,并且哮喘症状不再发作,可考虑停用药物治疗。上述减量方案尚待进一步验证。通常情况下,患者在初诊后2~4周回访,以后每1~3个月随访1次。出现哮喘发作时应及时就诊,哮喘发作后2周~至1个月内进行回访。 对于我国贫困地区或低经济收入的哮喘患者,视其病情严重度不同,长期控制哮喘的药物推荐使用: (1)吸入低剂量激素;(2)口服缓释茶碱;(3)吸入激素联合口服缓释茶碱;(4)口服激素和缓释茶碱。这些治疗方案的疗效与安全性需要进一步临床研究,尤其要监测长期口服激素可能引起的全身不良反应。 (二)急性发作的处理 哮喘急性发作的治疗取决于发作的严重程度以及对治疗的反应。治疗的目的在于尽快缓解症状、解除气流受限和低氧血症,同时还需要制定长期治疗方案以预防再次急性发作。 对于具有哮喘相关死亡高危因素的患者,需要给予高度重视,这些患者应当尽早到医疗机构就诊。高危患者包括:(1)曾经有过气管插管和机械通气的濒于致死性哮喘的病史;(2)在过去1年中因为哮喘而住院或看急诊;(3)正在使用或最近刚刚停用口服激素;(4)目前未使用吸入激素;(5)过分依赖速效β2-受体激动剂,特别是每月使用沙丁胺醇(或等效药物)超过1支的患者;(6)有心理疾病或社会心理问题,包括使用镇静剂;(6)有对哮喘治疗计划不依从的历史。 轻度和部分中度急性发作可以在家庭中或社区中治疗。家庭或社区中的治疗措施主要为重复吸入速效β2-受体激动剂,在第1小时每20min吸入2~4喷。随后根据治疗反应,轻度急性发作可调整为每3~4h时2~4喷,中度急性发作每1~2h时6~10喷。如果对吸入性β2-受体激动剂反应良好(呼吸困难显著缓解,PEF占预计值>80%或个人最佳值,且疗效维持3~4h),通常不需要使用其他的药物。如果治疗反应不完全,尤其是在控制性治疗的基础上发生的急性发作,应尽早口服激素(泼尼松龙0.5~1mg/kg或等效剂量的其他激素),必要时到医院就诊。 部分中度和所有重度急性发作均应到急诊室或医院治疗。除氧疗外,应重复使用速效β2-受体激动剂,可通过压力定量气雾剂的储雾器给药,也可通过射流雾化装置给药。推荐在初始治疗时连续雾化给药,随后根据需要间断给药(每4h1次)。目前尚无证据支持常规静脉使用β2受体激动剂。联合使用β2-受体激动剂和抗胆碱能制剂(如异丙托溴铵)能够取得更好的支气管舒张作用。茶碱的支气管舒张作用弱于SABA,不良反应较大应谨慎使用。对规则服用茶碱缓释制剂的患者,静脉使用茶碱应尽可能监测茶碱血药浓度。中重度哮喘急性发作应尽早使用全身激素,特别是对速效β2-受体激动剂初始治疗反应不完全或疗效不能维持,以及在口服激素基础上仍然出现急性发作的患者。口服激素与静脉给药疗效相当,副作用小。推荐用法:泼尼松龙30~50mg或等效的其他激素,每日单次给药。严重的急性发作或口服激素不能耐受时,可采用静脉注射或滴注,如甲基泼尼松龙80~160mg,或氢化可的松400~1000mg分次给药。地塞米松因半衰期较长,对肾上腺皮质功能抑制作用较强,一般不推荐使用。静脉给药和口服给药的序贯疗法有可能减少激素用量和不良反应,如静脉使用激素2~3d,继之以口服激素3~5d。不推荐常规使用镁制剂,可用于重度急性发作(FEV1 25%~30%)或对初始治疗反应不良者。哮喘急性发作的医院内治疗流程,见图2。 重度和危重哮喘急性发作经过上述药物治疗,临床症状和肺功能无改善甚至继续恶化,应及时给予机械通气治疗,其指征主要包括:意识改变、呼吸肌疲劳、PaCO2≥45mmHg(1mmHg=0.133kPa),等。可先采用经鼻(面)罩无创机械通气,若无效应及早行气管插管机械通气。哮喘急性发作机械通气需要较高的吸气压,可使用适当水平的呼气末正压(PEEP)治疗。如果需要过高的气道峰压和平台压才能维持正常通气容积,可试用允许性高碳酸血症通气策略以减少呼吸机相关肺损伤。 初始治疗症状显著改善,PEF或FEV1占预计值%恢复到或个人最佳值60%者以上可回家继续治疗,PEF或FEV1为40%~60%者应在监护下回到家庭或社区继续治疗,治疗前PEF或FEV1<25%或治疗后<40%者应入院治疗。在出院时或近期的随访时,应当为患者制订一个详细的行动计划,审核患者是否正确使用药物、吸入装置和峰流速仪,找到急性发作的诱因并制订避免接触的措施,调整控制性治疗方案。严重的哮喘急性发作意味着哮喘管理的失败,这些患者应当给予密切监护、长期随访,并进行长期哮喘教育。 大多数哮喘急性发作并非由细菌感染引起,应严格控制抗菌药物的使用的指征,除非有细菌感染的证据,或属于重度或危重哮喘急性发作。 五、哮喘管理 尽管哮喘尚不能根治,但通过有效的哮喘管理,通常可以实现哮喘控制。成功的哮喘管理目标是:(1)达到并维持症状的控制;(2)维持正常活动,包括运动能力;(3)维持肺功能水平尽量接近正常;(4)预防哮喘急性加重;(5)避免因哮喘药物治疗导致的不良反应;(6)预防哮喘导致的死亡。 建立医患之间的合作关系是实现有效的哮喘管理的首要措施。其目的是指导患者自我管理,对治疗目标达成共识,制定个体化的书面管理计划,包括自我监测、对治疗方案和哮喘控制水平周期性评估、在症状和(或)PEF提示哮喘控制水平变化的情况下,针对控制水平及时调整治疗以达到并维持哮喘控制。其中对患者进行哮喘教育是最基本的环节。 哮喘教育必须成为医患之间所有互助关系中的组成部分。对医院、社区、专科医师、全科医师及其他医务人员进行继续教育,通过培训哮喘管理知识,提高与患者沟通技巧,做好患者及家属教育。患者教育的目标是增加理解、增强技能、增加满意度、增强自信心、增加依从性和自我管理能力,增进健康减少卫生保健资源使用。 1、教育内容:(1)通过长期规范治疗能够有效控制哮喘;(2)避免触发、诱发因素方法;(3)哮喘的本质、发病机制;(4)哮喘长期治疗方法;(5)药物吸入装置及使用方法;(6)自我监测:如何测定、记录、解释哮喘日记内容:症状评分、应用药物、PEF,哮喘控制测试(ACT)变化;(7)哮喘先兆、哮喘发作征象和相应自我处理方法,如何、何时就医;(8)哮喘防治药物知识;(9)如何根据自我监测结果判定控制水平,选择治疗;(10)心理因素在哮喘发病中的作用。 2、教育方式:(1)初诊教育:是最重要的基础教育和启蒙教育,是医患合作关系起始的个体化教育,首先应提供患者诊断信息,了解患者对哮喘治疗的期望和可实现的程度,并至少进行以上(1)至(6)内容教育,预约复诊时间,提供教育材料;(2)随访教育和评价:是长期管理方法,随访时应回答患者的疑问、评估最初疗效。定期评价、纠正吸入技术和监测技术,评价书面管理计划,理解实施程度,反复提供更新教育材料;(3)集中教育:定期开办哮喘学校、学习班、俱乐部、联谊会进行大课教育和集中答疑;(4)自学教育:通过阅读报纸、杂志、文章、看电视节目、听广播进行;(5)网络教育:通过中国哮喘联盟网(www.chinaasthma.net)、全球哮喘防治创议网GINA(www.ginasthma.org)等或互动多媒体技术传播防治信息;(6)互助学习:举办患者防治哮喘经验交流会;(7)定点教育:与社区卫生单位合作,有计划开展社区、患者、公众教育;(8)调动全社会各阶层力量宣传普及哮喘防治知识。 哮喘教育是一个长期、持续过程,需要经常教育,反复强化,不断更新,持之以恒。 (一)确定并减少危险因素接触。 尽管对已确诊的哮喘患者应用药物干预,对控制症状和改善生活质量非常有效,但仍应尽可能避免或减少接触危险因素,以预防哮喘发病和症状加重。许多危险因素可引起哮喘急性加重,被称为"触发因素",包括变应原、病毒感染、污染物、烟草烟雾、药物。减少患者对危险因素的接触,可改善哮喘控制并减少治疗药物需求量。早期确定职业性致敏因素,并防止患者进一步接触,是职业性哮喘管理的重要组成部分。 (二)评估、治疗和监测 哮喘治疗的目标是达到并维持哮喘控制。大多数患者或家属通过医患合作制定的药物干预策略,能够达到这一目标,患者的起始治疗及调整是以患者的哮喘控制水平为依据,包括评估哮喘控制、治疗以达到控制,以及监测以维持控制这样一个持续循环过程,见图3。 一些经过临床验证的哮喘控制评估工具如:哮喘控制测试(ACT)、哮喘控制问卷(ACQ),哮喘治疗评估问卷(ATAQ)等,也可用于评估哮喘控制水平。哮喘评估工具ACT经国内多中心验证表明,不仅易学易用且适合中国国情。ACT仅通过回答有关哮喘症状和生活质量的5个问题的评分进行综合判定,25分为控制、20~24分为部分控制、19分以下为未控制,并不需要患者检查肺功能。这些问卷不仅用于临床研究,还可以在临床工作中评估患者的哮喘控制水平,通过长期连续检测维持哮喘控制,尤其适合在基层医疗机构推广,作为肺功能的补充,既适用于医生、也适用于患者自我评估哮喘控制,患者可以在家庭或医院,就诊前或就诊期间完成哮喘控制水平的自我评估。这些问卷有助于改进哮喘控制的评估方法并增进医患双向交流,提供了反复使用的客观指标,以便长期监测。 在哮喘长期管理治疗过程中,必须采用评估哮喘控制方法,连续监测提供可重复的客观指标,从而调整治疗,确定维持哮喘控制所需的最低治疗级别,以便维持哮喘控制,降低医疗成本。
欧洲肝脏研究学会(EASL)于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》(J Hepatol)2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容,吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校,并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容,敬请关注。慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。对慢性乙肝患者的纵向研究表明,患者被确诊后,肝硬化累积5年发生率为8%~20%,肝脏失代偿5年累积发生率约为20%。代偿性肝硬化患者5年生存率约为80%~86%,失代偿性肝硬化患者预后不好,5年生存率为14%~35%。在慢性乙肝患者中,每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高,在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%~5%,不过,HBV相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。新版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题:1. 治疗前如何对肝病进行评价?2. 治疗目标和治疗终点是什么?3. 如何定义治疗应答?4. 一线治疗的最理想选择是什么?5. 疗效的预测因素是什么?6. 耐药相关的定义是什么,如何处理耐药?7. 如何进行治疗监测?8. 何时停药?9. 特殊人群如何治疗?10. 目前尚未解决的问题是什么?1 治疗前评估首要一步,应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)都持续增高。免疫耐受期患者ALT可持续正常,一部分HBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可间断正常。因此,适当的、纵向长期随访是重要的。(1) 对肝病严重性进行评估的生化指标包括:天冬氨酸氨基转移酶(AST)和ALT、γ谷氨酰胺转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、凝血酶原时间(PT)、血清白蛋白、血细胞计数。通常,ALT高于AST。然而,当疾病进展为肝硬化时,AST/ALT比值逆转,此外,还可观察到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可采用肝脏超声进行评估。(2) 检测HBV DNA水平对于疾病的诊断、治疗的决定和后期监测是必要的。强力推荐采用实时定量聚合酶链式反应(PCR)法进行随访,主要因为其较高的敏感性、特异性、精确性以及其较宽的动态范围。世界卫生组织确定了一个表达HBV DNA水平的国际正常标准。应用IU/ml表示血清HBV DNA水平,以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应采用一种测量方法,以便评估抗病毒效果。(3) 应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染,是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。(4) 肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗,因此对于ALT升高或者HBV DNA大于2000 IU/ml(或者两者兼有)的患者,推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作,但严重并发症的发生危险很小(1/4000-10000),肝穿针的大小应当能够达到精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。对于具有纤维化临床证据的患者,或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者,通常不需要进行肝穿。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法,评估肝纤维化越来越受到关注,这些方法是对肝活检的补充,可以避免肝活检。2 治疗目的治疗乙肝的目的是,阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展,提高患者生活质量,延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制,则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危险、肝癌发生危险均降低,治疗乙肝的目的就达到了。然而,由于共价闭合环状DNA(ccc DNA)存在于受感染的肝细胞核中,HBV感染不能完全被清除。3 治疗终点通过治疗必须将HBV DNA降至尽可能低的水平,理想的是低于PCR检测低限(10~15 IU/ml),病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发症得以预防。干扰素和核苷类似物治疗使HBV DNA 降至低水平与疾病缓解有关。持续保持HBV DNA低至检测不到水平,是降低病毒对核苷类似物发生耐药危险的关键。持续保持HBV DNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时PCR法,应尽可能应用敏感的方法检测HBV DNA。(1) 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者,最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失,伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。(2) 在HBeAg阳性患者中,持久的HBeAg血清转换是满意的终点,因为已经证实其与预后改善相关。(3)未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者,经核苷类似物治疗后,维持HBV DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后,HBV DNA持续检测不到,是另一个最满意的治疗终点。4 应答的定义 两类药物可用于慢性肝炎的治疗:干扰素α和核苷/核苷酸类似物(本指南中统称为NUC)。对抗病毒治疗产生应答的定义,依据治疗方法的不同而不同。(1) 干扰素治疗 ● 原发性无应答是指治疗3个月后,HBV DNA较基线降低不到1log10 IU/ml。 ● 病毒学应答是指治疗24周时,HBV DNA水平小于2000 IU/ml。 ● 血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。(2) 核苷类似物治疗 ● 原发性无应答是指治疗3个月后,HBV DNA较基线降低不到1log10IU/ml。 ● 病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBV DNA。 ● 部分病毒学应答是指HBV DNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBV DNA。 采用中等强度药物或耐药基因屏障低的药物(拉米夫定或替比夫定)治疗时,应在24周时评估是否存在部分病毒学应答,以便调整治疗方案。采用强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物(恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦)治疗时,应在48周时评估是否存在部分病毒学应答,以便调整治疗方案。 ● 病毒学突破是指在治疗过程中HBV DNA水平比最低值升高超过1log10IU/ml。 病毒学突破常常发生于生化学突破(ALT水平升高)之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是,治疗的依从性差和出现HBV耐药病毒株 。对话专家(金清龙 牛俊奇) 问:《指南》中提到的三个治疗终点是层层递进关系吗?答:在该指南中提到的三个治疗终点,阐述的是三种不同情况下的治疗终点,并非循序递进的关系。对于不同的患者,治疗终点不同,应个体化判断。指南明确了什么样的患者何时可以停药。问:《指南》中对于应答的定义,跟我国和美国指南不一样,其中对病毒学应答还有时间要求,而且将干扰素和核苷类似物的治疗应答分开定义,如何看待这种定义?答:与我国和美国指南相比,欧洲指南对于应答的定义分类清晰,更加明确。在临床工作中,医生往往比较迷茫,不知何时停止治疗。该指南对时间上的要求更加明晰,有助于临床医生加以借鉴。《2009 EASL乙肝诊治指南》(二)欧洲肝脏研究学会(EASL)于今年2月推出新版乙肝防治指南,并刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》(J Hepatol)2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容,吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校,并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容,敬请关注。最新治疗结果 目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗:包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类:L-核苷类(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨),脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)和开环磷酸核苷类似物(阿德福韦和替诺福韦)。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎,替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。以上药物的疗效已被1年期(替比夫定为两年)的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中,已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果(接近5年)。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率,这些试验采用不同的HBV DNA测定方法,所有的药物也并非头对头比较。(1)对于HBeAg阳性患者,聚乙二醇干扰素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率(不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同)分别为24%、36%~39%、21%、67%、60%和74%。普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30%,核苷类似物约为20%,随着核苷类似物治疗时间的延长,HBeAg血清转换率可以增高,但如果发生耐药则会受影响。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消失率为3%~4%,拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0,替诺福韦为3%。(2) 对于HBeAg阴性患者,聚乙二醇干扰素α-2a、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率(不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同)分别为63%、72%、51%、90%、88%和91%。1年时聚乙二醇干扰素的HBsAg消失率为3%,拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。图1 采用聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN)、拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)和替诺福韦(TDF)治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者,1年时HBeAg血清学转换率、HBV DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV DNA检测方法,所有药物并非头对头比较。图2 采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者,1年时HBV DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV DNA检测方法,所有药物并非头对头比较。治疗适应证治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者,主要基于三个标准:血清HBV DNA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。当患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml(大约10000 copies/ml)和(或)血清ALT水平超过1倍正常值上限(ULN),肝活检(或已在HBV感染患者中经过证实的无创标志物)显示中度至重度活动性坏死炎症和(或)纤维化(采用标准评分系统,例如METAVIR评分至少A2级或F2期)时,应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用状况。应考虑到下列特殊患者群。免疫耐受患者 对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBV DNA水平较高(通常超过107 IU/ml)、没有肝脏疾病的任何疑点,也没有肝癌或肝硬化家族史的患者,不要求即刻行肝活检或治疗,但必须进行随访。轻度慢性肝炎患者 对于ALT轻度升高(小于2×ULN)、组织学检查示轻度病变(METAVIR评分低于A2 F2)的患者,可以不治疗,但必须随访。代偿性肝硬化患者 如果检测到HBV DNA,即使ALT水平正常和(或)HBV DNA水平低于2000 IU/ml(约10000 copies/ml),也应考虑治疗。失代偿肝硬化患者 迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒,并应有效预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关,但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益,应考虑进行肝脏移植。预测应答 目前已发现一些基线特征和治疗中指标,是治疗后应答的预测因素。 抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素,因抗病毒药物的不同而不同。(1) 以干扰素α为基础的治疗预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量(HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml),高血清ALT水平(>3×ULN),肝活检示活动性评分较高(至少A2)。治疗过程中,12周时HBV DNA降至20000 IU/ml以下,对于HBeAg 阳性患者,发生HBeAg 血清转换的概率为50%;对于HBeAg阴性患者,获得持续病毒学应答的概率为50%。治疗过程中,24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换。需要更进一步的研究来确定HBsAg定量分析在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失中的作用。同HBV基因C型和D型患者相比,基因A型和B型患者对干扰素α有更好的应答。然而,HBV基因型对个体的预测价值较差,目前单凭基因型不能决定选择何种治疗方法。(2) 以核苷类似物为基础的治疗预测发生HBeAg 血清转换的治疗前因素是低病毒载量(HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml),高血清ALT水平(>3×ULN),肝活检示活动性评分较高(至少A2)。拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中,在24周或48周时产生病毒学应答(实时PCR法测不到HBV DNA)与耐药率低密切相关,相应地,HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的概率也较高。HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。
为做好人感染猪流感A(H1N1)病毒疫情(以下简称“人感染猪流感”)防控工作,提高人感染猪流感的防治水平和应对能力,及时、有效地采取各项防控措施,做到早发现、早报告、早隔离、早治疗人感染猪流感病例,控制疫情的传播、蔓延,特制定本技术指南。 鉴于我国尚未发现人感染猪流感病例,故本指南适用于现阶段各级各类医疗卫生机构开展的人猪流感防治应急处置工作,今后视疫情形势变化将逐步完善。 一、背景 流行性感冒简称流感,是由甲、乙、丙三种流感病毒引起的急性呼吸道传染病。甲型流感病毒根据其表面(H和N)结构及其基因特性的不同又可分成许多亚型,至今甲型流感病毒已发现的血凝素有16个亚型(H1-H16),神经氨酸酶9个亚型(N1-N9)。猪流感是一种因甲型流感病毒引起的猪呼吸系统疾病。目前,已从猪身上分离到四种主要的亚型:H1N1、H1N2、H3N2和H3N1。猪流感病毒在猪群中全年可以传播,但多数暴发于秋季末期和冬季,发病率较高,病死率较低。 美国曾于1976年在新泽西州迪克斯堡的士兵中出现猪流感爆发,引起200多例病例,其中至少4名士兵进展成肺炎,1人死亡。1988年,美国出现了猪流感人际间传播的迹象,接触过一例猪流感病例的医护人员中出现了轻微的流感样疾病,并在血清中检测出猪流感抗体。2005年12月至2009年2月期间,美国共报道了12例人感染猪流感病例,但均未出现死亡。自2009年4月23日起,截至4月27日,全球共4个国家报道了实验室确诊的人感染猪流感病毒病例,此次感染的亚型是新变异的H1N1亚型毒株。其中美国共计40例,均为轻症病例;墨西哥确诊26例,其中7例死亡;加拿大和西班牙分别报告了6例和1例,均无死亡病例。 猪流感病毒可直接从猪传播至人,亦可出现人际间传播。感染病毒的猪或人是主要的感染来源,隐性感染者也具有传染性。人也可能通过接触到被猪流感病毒污染的物品后触摸口鼻而获得感染,因此,被猪流感病毒污染的环境也是潜在的感染来源。传播途径与季节性流感类似。 人感染猪流感病毒后,现有资料表明,传染期为发病前1天至发病后7天。若病例发病7天后仍有发热症状,表示仍具有传染性。儿童,尤其是幼儿,传染期可能长于7天。 人感染猪流感的潜伏期尚不明确,参照流感的潜伏期一般为1-3天。临床症状与流感相似,包括发热、咳嗽、咽痛、躯体疼痛、头痛、畏寒和疲劳等。有些人还会出现腹泻和呕吐,甚至引起严重疾病(肺炎和呼吸衰竭)和死亡。近期分离到的猪流感病毒A(H1N1)对神经氨酸酶抑制剂类药物敏感,对金刚烷胺和金刚乙胺耐药。因此,世界卫生组织和美国CDC均建议使用奥司他韦或扎那米韦治疗和预防人感染猪流感病毒,但尚无有效的预防疫苗。 二、病例诊断和报告 (一)病例诊断 见卫生部下发的《人感染猪流感诊疗方案(2009版)》。 (二)病例报告 各级医疗机构发现符合病例定义的疑似、临床和确诊病例时,于2小时内通过国家疾病监测信息报告管理系统进行网络直报,报告疾病类别选择“其它传染病”下的“人感染猪流感”。 为加强相关疫情处理信息的报告,暂通过国家突发公共卫生事件报告管理信息系统进行事件调查处理和病例个案信息报告,报告事件类别选择“其它类传染病”下的“人感染猪流感”。 三、现场调查和实验室检测 (一)现场调查 对报告的所有病例立即进行流行病学现场调查,调查内容包括:病例基本情况、居住地及家庭背景、发病和就诊经过、临床表现、实验室检查、诊断和转归情况、暴露史、旅行史、密切接触者情况等,参见附件1。其它相关调查可通过专项研究进行。 在疫情调查处理进程中或结束后,应及时对流行病学资料进行整理、分析,撰写流行病学调查报告,并及时向上级疾病预防控制机构和同级卫生行政部门报告。同时,各省级疾病预防控制机构将人感染猪流感病例流行病学调查表和流行病学调查报告上报中国疾病预防控制中心。所有流行病学调查原始资料、分析结果和调查报告应及时整理归档。 (二)标本采集和检测 1、标本采集 按照本指南的应急监测方案(附件2)要求,采集相关标本进行检测。具体标本采集类型、方法参见《全国流感/人禽流感监测实施方案》的“流感监测实验技术操作规范”。 2、标本检测 标本检测方法和流程参见附件3《人猪流感( H1N1)病例标本采集和实验室检测指南(暂行)》。 3、生物安全要求 猪流感病毒培养应在具有资质的BSL-3实验室中进行,标本储存、包装和运送应按照《病原微生物实验室生物安全管理条例》(国务院424号令)和《可感染人类的高致病性病原微生物菌(毒)种或样本运输管理规定》(中华人民共和国卫生部第45号令)等有关规定执行。 四、现场处置 (一)病例管理 列为医学观察病例者,对其进行7天医学观察(根据病情可以居家或医院隔离)。疑似、临床和确诊病例应送至定点医疗机构进行为期至少7天的隔离治疗,若7天结束后仍发热,应继续隔离直至体温正常。隔离治疗期间,疑似、临床和确诊病例要分开管理。 所有相关医疗机构应做好院内感染控制以及医务人员和病例的个人防护,具体要求详见附件4。 (二)密切接触者管理 按照密切接触者的判定原则,对疑似、临床和确诊病例的密切接触者进行登记,并对其进行7天医学观察,尽量减少外出活动,疾病预防控制机构负责对密切接触者进行随访,每日测量体温和健康询问,做好登记。对医学观察期间出现发热或呼吸道症状者,在采取有效防护条件下,应立即送定点医疗机构进行隔离治疗。密切接触者管理详见附件5。 (三)应急监测 若发生省级农业部门确认的动物猪流感H1N1疫情,或接壤的国家或地区发生猪流感H1N1动物或人间疫情,或出现人感染猪流感确诊病例时,应启动相关地区的猪流感应急监测。应急监测具体的启动条件、监测范围、监测对象、监测时限和监测方法详见附件2。 (四)消毒 出现人感染猪流感病例后,应及时对可能污染场所的环境和物品进行严格消毒处理。仅出现动物猪流感疫情时,各级疾病预防控制机构应配合当地农业部门开展现场消毒(附件4)。 (五)院内感染控制 疑似、临床和确诊病例应送至定点医疗机构进行隔离治疗。医院应严格进行院内感染控制,合格布局,设置污染区、半污染区和清洁区,规范处理医疗废物,同时应对病人污染或可能污染的区域进行消毒处理。有条件的医院应启用负压病房,将疑似、临床和确诊病例分病房管理。医务人员和参与疫情现场处置的人员应采取个人防护(附件4)。 (六)风险沟通 在当地卫生行政部门领导下,针对大众和媒体进行风险沟通,避免造成社会恐慌,风险沟通具体的方法和内容详见附件6。 (七)其它控制措施 达菲(奥司他韦)和扎那米伟可用于暴露前和暴露后的预防性服药,应在医生和专家指导下进行。 当地发生人感染猪流感疫情流行时,应减少或取消公众集会,必要时可依法采取学校停课、工厂停业等措施。 来自疫区的飞行器等其它交通工具的乘客或乘务人员一旦发现有发热(腋下体温≥38℃)伴咳嗽或咽痛等呼吸道症状者,应立即在有防护的情况下,送至指定医疗机构隔离治疗,同时建议尽早使用抗病毒药物。对乘坐同一交通工具的其他人员转移至邻近的指定场所,进行健康体检,测量体温并询问有无咳嗽、咽痛等呼吸道症状。对其中的异常者转至指定医疗机构隔离治疗,对无异常者,做好详细登记后,进行居家医学观察。由检验检疫部门把登记信息转给旅客居住地疾控机构,由当地疾控机构进行为期7天的健康随访,每日测量体温和健康询问,做好登记。一旦上述异常者明确排除猪流感病毒感染,应尽快通知相关地区疾控机构,解除对居家医学观察人员的健康随访。 五、专项调查 根据猪流感疫情在我国发生和流行情况,可组织开展感染危险因素、人群感染状况、病例临床特征、病原学和分子生物学、传播动力学、病原生态学、人群疾病负担和疾病传播模式的模型等研究,方案另行制定。 六、附表和附件: 1、人感染猪流感流行病学调查问卷和填表说明 2、人感染猪流感应急监测方案 3、人猪流感(H1N1)病例标本采集和实验室检测指南(暂行) 4、人感染猪流感现场消毒、院内感染控制和个人防护指南 5、人感染猪流感密切接触者判定和管理 6、风险沟通指南
猪流感(Swine Influenza) 是甲型(A型)流感病毒引起的猪或人的一种急性、人畜共患呼吸道传染性疾病。这种病在猪中经常发生,很少导致猪的死亡(猪的病死率为1-4%)。人类很少感染猪流感病毒,但也发现一些人类感染猪流感的病例,大多数是与病猪有过直接接触的人。2009年3月,墨西哥和美国等先后发生人感染猪流感病毒,为A型流感病毒,H1N1亚型猪流感病毒毒株,该毒株包含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片断,是一种新型猪流感病毒,可以人传染人。人感染猪流感后的临床早期症状与流感类似,有发烧、咳嗽、疲劳、食欲不振等,还可以出现腹泻或呕吐等症状。病情可迅速进展,突然高热、肺炎,重者可以出现呼吸衰竭、多器官损伤,导致死亡。 一、病原学 猪流感病毒属于正粘病毒科(0rthomyxoviridae),甲型流感病毒属(Influenza virus A) 。典型病毒颗粒呈球状,直径为80 nm~120 nm,有囊膜。囊膜上有许多放射状排列的突起糖蛋白,分别是血凝素HA、神经氨酸酶NA 和M2蛋白。病毒颗粒内为核衣壳, 呈螺旋状对称, 直径为10nm。猪流感病毒为单股负链RNA 病毒,基因组约为13.6 kb,由大小不等的8 个独立片段组成。尽管不同亚型之间可以组成很多种流感病毒血清型,但是可造成人感染猪流感病毒的血清型主要有H1N1、H1N2 和H3N2。 猪流感病毒为有囊膜病毒,故对乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感,200 mL/ L乙醚4℃过夜,病毒感染力被破坏;对氧化剂、卤素化合物、重金属、乙醇和甲醛也均敏感,10 g/ L 高锰酸钾、1 mL/ L 升汞处理3min,750 mL/ L 乙醇5min,1 mL/ L碘酊5min,1 mL/ L 盐酸3min和1mL/ L甲醛30min,均可灭活猪流感病毒。猪流感病毒对热敏感,56 ℃条件下,30min可灭活;对紫外线敏感,但用紫外线灭活猪流感病毒能引起病毒的多重复活。 二、流行病学 在1976 年美国发生所谓的“新泽西事件”中, 大约500 人感染了猪流感H1N1亚型病毒, 该病毒与当时从猪体内分离的病毒相同,首次证实了在自然条件下, 猪流感病毒可从猪传播给人。1999年10月,香港1名10月龄女婴感染了猪流感病毒H3N2,现已完全康复。这些年来,世界各地都有人感染猪流感病毒不同病毒株的报道,但并没有大规模流行。近日墨西哥及美国等部分地区暴发了人感染猪流感疫情。世界卫生组织指出,墨西哥和美国感染的病例属于H1N1亚型猪流感病毒的一个相同毒株。 (一)传染源。 主要为病猪和携带病毒的猪,感染猪流感病毒的人也被证实可以传播病毒。感染这种病毒的动物均可传播。 (二)传播途径。 主要为呼吸道传播,也可通过接触感染的猪或其粪便、周围污染的环境或气溶胶等途径传播。某些毒株如H1N1可在人与人之间传播,其传染途径与流感类似,通常是通过感染者咳嗽或打喷嚏等。 (三)易感人群。 普遍易感。患者多数年龄在25岁至45岁之间,目前报道以青壮年为主,应注意老人和儿童。 (四)高危人群。 从事养猪业者、在发病前1周内去过养猪、销售及宰杀等场所者以及接触猪流感病毒感染材料的实验室工作人员为高危人群。 人感染猪流感常发生在冬春季节,猪感染猪流感一般发生在夏秋季节。 三、临床表现 潜伏期一般1至7天左右,较流感、禽流感潜伏期长。 (一)临床症状。 人感染猪流感后的早期症状与普通人流感相似,包括发热、咳嗽、喉痛、身体疼痛、头痛、发冷和疲劳等,有些还会出现腹泻或呕吐、肌肉痛或疲倦、眼睛发红等。 部分患者病情可迅速进展,来势凶猛、突然高热、体温超过39℃,甚至继发严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征、呼吸衰竭及多器官损伤,导致死亡。 (二)体征。 肺部体征常不明显,部分患者可闻及湿罗音或有肺部实变体征等。 (三)预后。 人感染猪流感的预后与感染的病毒亚型有关,大多预后良好;而感染H1N1者预后较差,病死率约为6%。 (四)实验室检查。 1.外周血象:白细胞总数一般不高或降低。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少,并有血小板降低; 2.血清学诊断:可使用间接ELISA、抗原捕捉ELISA、荧光免疫法等; 3.反转录-聚合酶链式反应(RT-PCR):由于PCR技术具有简便、快速、灵敏、特异性强等特点,已用于猪流感病毒基因的检测和分子流行病学调查等; 4.病毒分离:从患者呼吸道标本中(咽拭子、口腔含漱液、鼻咽或气管吸出物、痰或肺组织)分离猪流感病毒。常用的方法有鸡胚接种法和细胞培养法。现有的诊断方法中,病毒分离法是较敏感的,但需要2-3周时间。 (五)胸部影像学。 合并肺炎时肺内可见片状影像。严重病例片状影像范围广泛。 四、诊断 人感染猪流感的诊断主要结合流行病学史、临床表现和病原学检查等,临床上早发现、早诊断是治疗的关键。 (一)人感染猪流感的诊断标准。 1.医学观察病例:曾到过猪流感疫区,或与病猪及猪流感患者有密切接触史,1周内出现流感临床表现者。列为医学观察病例者,对其进行7天医学观察(根据病情可以居家或医院隔离)。 2.疑似病例:曾到过疫区,或与病猪及猪流感患者有密切接触史(也可流行病学史不详),1周内出现流感临床表现,呼吸道分泌物、咽试子、痰液、血清H亚型病毒抗体阳性或核酸检测阳性。 3.临床诊断病例:被诊断为疑似病例,且与其有共同暴露史的人被诊断为确诊病例者。 4.确诊病例:从呼吸道标本或血清中分离到特定病毒;RT-PCR对上述标本检测,有猪流感病毒RNA存在,经过测序证实,或两次血清抗体滴度4倍升高,可确诊为人感染猪流感。 人感染猪流感诊疗流程见附件 (二)人感染猪流感的鉴别诊断。 人感染猪流感应注意与流感、禽流感、上感、肺炎、SARS、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、军团菌肺炎、衣原体、支原体肺炎等鉴别。 五、治疗 (一)对症支持。 对疑似和确诊患者应进行就地隔离治疗,强调早期治疗。 对人感染猪流感目前主要是综合对症支持治疗。注意休息、多饮水、注意营养,密切观察病情变化;发病初48小时是最佳治疗期,对高热、临床症状明显者,应拍胸片,查血气。 (二)药物治疗。 1.抗病毒治疗:应及早应用抗病毒药物,可试用奥司他韦(oseltamivir 达菲)。达菲是一种神经氨酸酶抑制剂,对猪流感病毒可能有抑制作用,剂量75mg/d, 疗程5天,儿童慎用。从美国最近的猪流感病毒感染者中分离出的病毒对奥司他韦和扎那米韦(zanamivir)是敏感的,对金刚烷胺和金刚乙胺耐药。 2.抗生素:如出现细菌感染可使用抗生素。 (三)中医辨证治疗。 1.毒袭肺卫。 症状:发热、恶寒、咽痛、头痛、肌肉酸痛、咳嗽。 治法:清热解毒,宣肺透邪。 参考方药:炙麻黄、杏仁、生石膏、柴胡、黄芩、牛蒡子、羌活、生甘草。 常用中成药:莲花清瘟胶囊、银黄类制剂、双黄连口服制剂。 2.毒犯肺胃。 症状:发热、或恶寒,恶心、呕吐、腹痛腹泻、头身、肌肉酸痛。 治法:清热解毒,化湿和中。 参考方药:葛根、黄芩、黄连、苍术、藿香、姜半夏、苏叶、厚朴。 常用中成药:葛根芩连微丸、藿香正气制剂等。 3.毒壅气营。 症状:高热、咳嗽、胸闷憋气、喘促气短、烦躁不安、甚者神昏谵语。 治法:清气凉营。 参考方药:炙麻黄、杏仁、瓜蒌、生大黄、生石膏、赤芍、水牛角。 必要时可选用安宫牛黄丸以及痰热清、血必净、清开灵、醒脑静注射液等。 六、预防 (一)控制传染源。 开展人间和猪类流感疫情监测。一旦发现猪类或其它动物感染猪流感病毒,应按照《动物检疫法》有关规定,对疫源地进行彻底消毒,对病人及疑似病人进行隔离。 (二)切断传播途经。 对发现有病猪的养殖场、曾销售病猪肉的摊档、患者所在单位、家庭等进行消毒,对病死猪等废弃物应立即就地销毁或深埋;收治病人的门诊和病房按禽流感、SARS标准做好隔离消毒;标本按照不明原因肺炎病例要求进行运送和处理。 (三)保护健康人群。 养成良好的个人卫生习惯,充足睡眠、勤于锻炼、减少压力、足够营养; 避免接触流感样症状(发热,咳嗽,流涕等)或肺炎等呼吸道病人;注意个人卫生,经常使用肥皂和清水洗手,尤其在咳嗽或打喷嚏后;避免接触生猪或前往有猪的场所;避免前往人群拥挤场所;咳嗽或打喷嚏时用纸巾遮住口鼻,然后将纸巾丢进垃圾桶;如在境外出现流感样症状(发热,咳嗽,流涕等),应立即就医(就医时应戴口罩),并向当地公共卫生机构和检验检疫部门说明。 (四)加强院感控制措施。 对于疑似病人或确诊病人进行隔离并佩戴外科口罩;医务人员要做好个人防护,加强手卫生,使用快速手消毒剂进行手消毒;发热门诊和感染性疾病科等重点部门的医务人员应佩戴外科口罩,必要时佩戴护目镜或防护口罩;对发热门诊和感染性疾病科等重点部门应当加强室内通风。 猪流感疫苗:目前只有用于猪的猪流感疫苗,还没有专门用于人类的。就目前情况看,普通的流感疫苗对预防人类猪流感没有明显效果。